Dette sa Ultimovacs-toppene få dager før studie-svikten og aksjefallet

Det er i siste episoden av HealthTalk-podcasten, som ble spilt inn mandag 4. mars, at medisinsk direktør Jens Bjørheim og sjef for investorkontakt Anne Worsøe lettet på sløret om de da potensielle resultatene og dataene fra den kritisk viktige INITIUM-studien med UV1-vaksinekandidaten mot føflekkreft med spredning.

Ultimovacs: INITIUM-studien med UV1-vaksinen mot føflekkreft var negativ: – Veldig overrasket og skuffet

Kun tre dager senere var nederlaget et faktum: Studien nådde ikke målet ved å vise forbedret progresjonsfri overlevelse ved bruken av immunterapiene ipilimumab/nivolumab og UV1-vaksinen, sammenlignet med kombinasjonen av kun de to immunterapiene. 

 Se hele episoden øverst i artikkelen eller hør podcasten i denne saken eller der du lytter til podcast.

Stor spenning

INITIUM-studien undersøkte effekten av kreftvaksinen UV1 i samspill med immunterapiene nivolumab og ipilimumab. Målet var å se om denne kombinasjonen kunne forsinke sykdomsforverring eller død sammenlignet med pasienter som kun mottok de to immunterapiene, hos pasienter som har føflekkreft med spredning.

– Vi kommer til å presentere topplinjedataene på progresjonsfri overlevelse nå i mars, og så regner vi med å presentere detaljerte data på en internasjonal medisinsk kongress, sa Ultimovacs medisinske sjef Jens Bjørheim i podcasten. 

I podcasten spør vi også om hvilke internasjonale legemiddelselskaper som Ultimovacs er i samtale med for et kommersielt samarbeid for å finansiere en fase 3-studie.

Bjørheim og Worsøe fortalte i podcasten at selskapet sikter seg inn på å gå ut med de fullstendige studieresultatene på den amerikanske kreftkongressen ASCO tidlig i juni, med samtidig publisering av dataene en internasjonal publikasjon. Alternativt vil det skje på den europeiske kreftkongressen ESMO i midten av september. 

Ultimovacs-toppene gjorde det klart i podcasten at de ikke kjente til resultatene av studien før de ble offentliggjort torsdag 7. mars. 

– Ingen i Ultimovacs gjør det. Resultatene kommer til oss i mars og da vil vi raskt gå ut med en pressemelding, i tråd med norske børsregler, sa Bjørheim. 

– Hva vil en positiv studie, altså at den er signifikant, bety for selskapet? Analytiker Geir Hiller Holom i DNB har gått langt i å si at det er vinn eller forsvinn? spurte redaktør Hans Anderssen.

– Det betyr veldig mye. Det er vinn, men ikke et forsvinn. Dette er den viktigste studien vi gjennomfører av fem totalt, og vi er optimistiske av ulike grunner: Vi har gode resultater i fase 1, riktignok da med immunterapien pembrolizumab, og vi ser gode resultater i studier med andre kreftvaksiner, sa investor-sjef Anne Worsøe.

Disse resultatene trengte selskapet

Det primære endepunktet for INITIUM-studien var progresjonsfri overlevelse (PFS) - og det er disse dataene som kom forrige torsdag 7. mars. Sekundære endepunkter inkluderer totaloverlevelse (OS), objektiv responsrate (ORR), responsvarighet (DOR) og sikkerhet. 

I medisinske studier, spesielt de som omhandler onkologi, er målet med behandling ofte å forlenge progresjonsfri overlevelse (PFS) og total overlevelse (OS). PFS refererer til tiden fra starten av behandlingen til sykdommen begynner å forverre seg igjen, mens OS er tiden fra behandlingsstart til dødsfall av enhver årsak. 

Det sentrale spørsmålet som mange stilte seg var hvor mye kreftvaksinen måtte forsinke kreftprogresjonen for å anses som effektiv. 

Studieprotokollen fastsatte opprinnelig at Ultimovacs ikke kunne avlese resultatene før 70 av de 156 pasientene som deltok i studien enten hadde opplevd forverring av kreften eller var døde. Men selskapet kom i tidsnød paradoksalt nok fordi pasientene ikke ble sykere eller døde. I oktober i fjor fikk Ultimovacs klarsignal fra regulatoriske myndigheter til at avlesning kunne starte før det var oppstått 70 hendelser

– Med færre hendelser blir det litt vanskeligere å oppnå en signifikant studie, sa Jens Bjørheim, men ville ikke fortelle hvor mange hendelser som hadde oppstått når studien ble lest av i januar. 

– Kan bli tøft å gå inn i fase 3

Det sentrale statistiske målet som Ultimovacs så etter i INITIUM-studien var Hazard Ratio (HR). Dette er en viktig statistikk i klinisk forskning fordi den gir innsikt i effekten av behandlinger over tid, og hjelper til med å guide klinisk beslutningstaking. Den gir et mål på risikoen for at endepunktet - sykdomsprogresjon eller død - oppstår i behandlingsgruppen sammenlignet med kontrollgruppe. 

En HR på mindre enn 1 indikerer en reduksjon i risiko for hendelsen (PFS) i behandlingsgruppen. Jo lavere HR - jo større effekt har behandlingen. 

– Hadde studien blitt avlest med 70 hendelser måtte Hazard Ratio vært 0.736 eller mindre for at den skulle være statistisk signifikant, sa Bjørheim. 

Dette innebærer at studien måtte demonstrere at risikoen for progresjon eller død i behandlingsgruppen er minst 26,4 prosent lavere sammenlignet med kontrollgruppen for å oppnå statistisk signifikans.

– Dersom det har oppstått 65 hendelser må Hazard Ratio være 0,726. Det betyr at risikoen for progresjon eller død i behandlingsgruppen må være 27,4% lavere enn i kontrollgruppen for at studien skal være signifikant, sier han. 

– Men konkret, hva må resultatet være for at det skal være statistisk signifikant? spurte HealthTalk-redaktøren.

– Hvis vi ikke møter endepunktet, det vi si at Hazard Ratio er større enn 0,73, kan det bli tøft å gå inn i en fase 3-studie, sier Bjørheim. 

En HR på 0,73 indikerer at behandlingsgruppen har en 27 prosent reduksjon i risikoen for hendelsen sammenlignet med kontrollgruppen. En HR større enn 0,73 betyr en mindre risikoreduksjon, som kan anses som utilstrekkelig bevis på behandlingens effektivitet.

Det faktum at studien viste seg å være negativ betyr at HR var høyere enn 0,73 prosent. Hvor mye får vi vite på ASCO eller ESMO der fullstendige data presenteres. 

Ambisiøse mål

Ultimovacs satt seg imidlertid enda høyere mål. Det skyldes at det ikke er nok at studien er signifikant. Den må også være klinisk relevant. Det gjør at selskapet siktet mot å demonstrere en Hazard Ratio (HR) på 0,6 i sin studie. Dette vil indikere at risikoen for sykdomsprogresjon er redusert med 40 prosent i behandlingsgruppen sammenlignet med kontrollgruppen.

– Hva er grunnen til at dere setter dere et så ambisiøst mål?

– Det er få randomiserte studier med kreftvaksiner, så når vi startet denne fasen var vi ikke bare opptatt av å oppnå statistisk signifikans, men også at den er klinisk relevant, slik at det faktisk skal bli tatt i bruk av legene. Å oppnå en HR på 0,6 i en fase 2-studie er viktig, siden det indikerer at det er realistisk å oppnå en HR på minst 0,8 i en fremtidig fase 3-studie, sa Bjørheim. 

I en fase 3-studie anses en HR på minst 0,8 som nødvendig for at et legemiddel skal betraktes som klinisk relevant og ha en merkbar positiv effekt på pasientens helse. 

Torsdag 7. mars var det kun topplinjeresultatene som ble offentliggjort. Hazard Ratio har derfor ikke blitt lagt frem fra studien ennå. 

– Har dere begynt å planlegge for en fase 3-studie?

– Ja, selvfølgelig. Vi planlegger for suksess, så dette er noe vi jobber med. Vi har ikke bestemt oss for studien. Vi kan gjennomføre en fase 3-studie på nydiagnostiserte pasienter med føflekkreft med spredning - slik vi gjør i fase 2. Men vi ser nå at behandlingen flytter seg tidligere til neoadjuvant (før operasjon) og adjuvant (etter operasjon), sier Bjørheim og viser til to studier, SWOG S1801 med pembrolizumab og Nadina med nivolumab og ipilimumab. 

Ikke bare HVA men NÅR: Immunterapi før operasjon reduserer tilbakefall i melanom

Under ESMO-konferansen i 2022 ble det presentert resultater fra SWOG S1801-studien som viste at pasienter med høyrisiko melanom som mottok immunterapien pembrolizumab (Keytruda) både før og etter kirurgisk inngrep, opplevde en signifikant forlengelse av hendelsesfri overlevelse (EFS) sammenlignet med pasienter som kun mottok pembrolizumab som adjuvant behandling etter operasjonen.

Adjuvant behandling med immunterapi innen melanom er standardbehandling i Norge, men neoadjuvant behandling er ikke innført.

I podcasten spør vi også om hvilke internasjonale legemiddelselskaper som Ultimovacs er i samtale med for et kommersielt samarbeid for å finansiere en fase 3-studie. Se hele episoden øverst i artikkelen eller hør podcasten der du lytter til podcast.