Nye studiedata på KLL-behandling overrasker Ahus-overlege

ASH: SAN DIEGO (HealthTalk): – De viktigste funnene fra studien er at målrettet behandling gir signifikant bedre progresjonsfri overlevelse (PFS) og responsrate (ORR) sammenliknet med kjemoterapi i tidligere ubehandlede pasienter med kronisk lymfatisk leukemi. I tillegg viser resultatene høyere dødelighet blant pasienter som fikk kjemoterapi.

Det sier Hoa Tran, overlege ved Akerhus universitetssykehus (Ahus) til HealthTalk, etter at resultatene fra AMPLIFY-studien ble lagt frem på ASH - verdens største hematologi-kongress i San Diego - denne uken. 

En tidsbegrenset behandling med Calquence (akalabrutinib) i kombinasjon med Venclyxto (venetoklaks) viste en progresjonsfri overlevelse (PFS) på 77 prosent etter tre år, noe som er bedre enn standardbehandling hos pasienter med tidligere ubehandlet kronisk lymfatisk leukemi. Dessten viste studien at akalabrutinib pluss venetoklaks med tillegg av obinutuzumab reduserte risikoen for sykdomsprogresjon eller død med 58 prosent sammenlignet med standardbehandling. 

Tran deltok nylig i HealthTalk-podcasten for å snakke om den sjeldne blodkreft-sykdommen myelofibrose. 

Den sjeldne blodkreft-sykdommen er en av de vanskeligste å behandle

Ahus-overlegen har fulgt studien tett, og mener resultatene er interessante. Samtidig innrømmer Tran at enkelte av funnene overrasket henne. Less mer om det lenger nede i saken. 

Er nyere BTK-hemmere bedre?

Hos pasienter med ubehandlet kronisk lymfatisk leukemi (KLL) er både kontinuerlig behandling med BTK-hemmere og behandlingsopplegg som gis i en tidsbegrenset periode (fixed-duration regimens) med venetoklaks svært effektive. 

Likevel har slike tidsbegrensede behandlingsregimer med førstegenerasjons BTK-hemmere begrensninger når det gjelder effekt og sikkerhet. 

Akalabrutinib pluss venetoklaks er den første tidsbegrensede tablettbehandlingen med en andregenerasjons BTK-hemmer, med positive resultater i en fase 3-studie hos pasienter med kronisk lymfatisk leukemi.

AMPLIFY studerte effekten og sikkerheten av tidsbegrensede behandlingsregimer med BTK-hemmeren Calquence (akalabrutinib) og BCL-2-hemmeren Venclyxto (venetoklaks), med eller uten obinutuzumab, et monoklonalt antistoff. 

Denne behandlingskombinasjonen ble sammenlignet med forskerens valg av kjemoimmunterapi (fludarabin-cyklofosfamid-rituksimab ((FCR) eller bendamustin-rituksimab (BR)) hos nydiagnostiserte pasienter med kronisk lymfatisk leukemi og god allmenntilstand.

I den randomiserte og åpne fase 3-studien AMPLIFY ble totalt 867 pasienter randomisert inn i tre ulike grupper: 

• Gruppe 1 fikk oral Calquence (akalabrutinib), en andregenerasjons BTK-hemmer) 100mg to ganger daglig (syklus 1-14) og det orale antistoffet Venclyxto (venetoklaks) én gang daglig, med fem ukers doseøkning fra 20mg helt opp til 400mg (AV-regimet)

• Gruppe 2 fikk samme som gruppe 1, pluss intravenøs obinutuzumab 1000mg i syklus 2 (dag 1, 8 og 15) og syklus 3-7 (dag 1) (AVO-regimet)

• Gruppe 3 fikk utprøvernes valg av fludarabin-cyklofosfamid-rituksimab (FCR) eller bendamustin-rituksimab (BR) i henhold til standard doseringsprotokoll (sykluser 1−6) (FCR/BR-regimet)

Utsetter kreften 

Resultater fra AMPLIFY fase 3-studien, med AstraZenecas akalabrutinib i kombinasjon med venetoklaks viste en statistisk signifikant og klinisk meningsfull forbedring i progresjonsfri

overlevelse (PFS) sammenlignet med standard kjemoimmunterapi hos tidligere ubehandlede

voksne pasienter med kronisk lymfatisk leukemi.

Ved en median oppfølging på 41 måneder viste studien at kombinasjonen akalabrutinib og venetoklaks reduserte risikoen for sykdomsprogresjon eller død med 35 prosent sammenlignet med standard kjemoimmunterapi. Når obinutuzumab ble lagt til akalabrutinib og venetoklaks, var risikoen for sykdomsprogresjon eller død redusert med 58 prosent sammenlignet med standardbehandling. Median progresjonsfri overlevelse (PFS) ble ikke nådd for noen av akalabrutinib-kombinasjonene, mens den for kjemoimmunterapi var 47,6 måneder.

Foreløpige data for total overlevelse (OS) viste en positiv og statistisk signifikant fordel for kombinasjonen akalabrutinib og venetoklaks, med en hazard ratio (HR) på 0,33. Dette indikerer en 67 prosent reduksjon i risikoen for død sammenlignet med standardbehandling. Imidlertid var OS-dataene på dette tidspunktet fortsatt umodne, noe som betyr at det ikke er samlet inn tilstrekkelig antall hendelser (dødsfall) for å trekke endelige konklusjoner. Studien pågår fortsatt og vil fortsette å overvåke OS som et viktig sekundært endepunkt for å bekrefte disse tidlige resultatene.

Når det gjelder sikkerhet, var nøytropeni den vanligste alvorlige bivirkningen, og den forekom oftest i AVO-gruppen. AVO-gruppen hadde også flere alvorlige hendelser og høyere dødelighet, inkludert COVID-relaterte dødsfall. Tumorlysesyndrom, atrieflimmer og hypertensjon var sjeldne, men håndterbare.

Studien bekrefter dermed at tidsbegrenset behandling med Calquence og Venclyxto er en effektiv og trygg behandlingsstrategi for KLL. Dette behandlingsregimet tilbyr en ny, hel-oral behandlingsmulighet med dype og varige responser og en håndterbar sikkerhetsprofil.

Ikke alltid bedre med mer

Studien pågikk da corona-pandemien pågikk. Ahus-overlege Hoa Tran viser til at det å legge til obinutuzumab betydelig øker dødeligheten i forhold til AV alene under pandemi, og Tran påpeker at risiko for alvorlige bivirkninger som nøytropeni, HT, AF og tumorlyse-syndrom er viktig å få med seg. 

– Responsraten (ORR) var samme for AV som med AVO. Med andre ord er det ingen fordel å legge til obinutuzumab i denne studien, konstaterer Ahus-overlegen. 

– Var det noen av resultatene som overrasket deg i studien? 

– Jeg ble overrasket over at responsraten var mye høyere med AV/AVO (92,7 prosent) sammenlignet med FCR/BR (75 prosent) for KLL-pasienter uten TP-53/Del17p-mutasjon. Jeg hadde trodd at responsraten ville være omtrent den samme, men at det ville være mer toksisk med kjemoterapi. Det overrasker meg at AVO har like mye eller flere alvorlige bivirkninger enn FCR, sier Tran. 

– Hvilken betydning har resultatene fra denne studien for norske KLL-pasienter i klinisk praksis i dag? 

– På sikt, når behandlingen blir godkjent i Norge, vil den bli et verdifullt tillegg i behandlingen av KLL-pasienter. Siden det ikke er en kurativ behandling, vil spørsmålet alltid være hvordan responraten eller den progresjonsfrie overlevelsen utvikler seg når pasientene trenger ny behandling senere, svarer overlegen.

 – Gir håp om en tidsbegrenset tablettbehandling

– Kronisk lymfatisk leukemi betraktes som en uhelbredelig kreftsykdom, der pasienter lever med sykdommen og må håndtere langtidsvirkningene av behandlingene i mange år. AMPLIFY-resultatene gir håp om en tidsbegrenset tablettbehandling som kan gi behandlingspauser, redusere risikoen for langtidsbivirkninger og begrense utviklingen av legemiddelresistens, uttalte studiens hovedutprøver Jennifer R. Brown under en pressekonferanse på ASH. Hun leder for CLL Center ved Division of Hematologic Malignancies på Dana-Farber. 

Begge akalabrutinib-armene viste langvarig effekt, med 36-måneders PFS-rater på 76,5 prosent for akalabrutinib pluss venetoklaks og 83,1 prosent med tillegg av obinutuzumab sammenlignet med 66,5 prosent for kjemoimmunterapi. Pasientene oppnådde også en gunstig behandlingsrespons i form av total responsrate (ORR) i begge akalabrutinib-armene; 92,8 prosent for henholdsvis akalabrutinib pluss venetoklaks og 92,7 prosent med tillegg av obinutuzumab, sammenlignet med 75,2 prosent for kjemoimmunterapi.

– Basert på AMPLIFY-studiens data er akalabrutinib den eneste andre generasjons BTK-hemmeren som har vist effekt som førstelinjebehandling for KLL-pasienter, både som kontinuerlig og tidsbegrenset behandling. Dette representerer et betydelig fremskritt for pasienter og leger som ønsker nye behandlingsalternativer og større fleksibilitet i håndteringen av denne sykdommen over tid, uttaler Susan Galbraith, Executive Vice President for Oncology R&D i AstraZeneca.