Kan totaloverlevelse erstattes som mål i kliniske studier? Ny rapport gir svar
Totaloverlevelse (OS), altså hvor lenge en pasient lever etter behandling, har lenge vært gullstandarden som utfallsmål i kliniske studier for legemidler. – Men den medisinske utviklingen har endret hvordan mange kliniske studier utformes, og alternative mål for behandlingseffekt blir stadig viktigere, sier Jens Østby, direktør for markedsadgang i Bristol Myers Squibb (BMS).
Publisert
Sist oppdatert
– Vi må styrke samarbeidet med Direktoratet for medisinske produkter og Beslutningsforum for å sikre bedre vurderinger av legemidler som bruker slike alternative endepunkter, der det er enighet om at det er gode grunner til at de er brukt, understreker han.
Onsdag denne uken presenteres en ny rapport utarbeidet av Oslo Economics på oppdrag fra BMS, som belyser nettopp dette spørsmålet.
Lang historie for kliniske studier
Kliniske studier har en lang historie, som startet med James Linds banebrytende medisinske eksperimentet i 1747 ombord på det britiske marinefartøyet HMS "Salisbury". Lind delte skjørbukrammede sjømenn inn i seks behandlingsgrupper, der hver gruppe fikk ulike midler: Cider, eddik, sjøvann, svovelsyre, byggvann eller sitrusfrukt. Han oppdaget at sitrusfrukter, rike på vitamin C, kunne kurere den dødelige sykdommen. Hans arbeid markerte starten på kontrollerte kliniske studier, som fortsatt er essensielle for å evaluere medisinske behandlinger.
Behovet for nye endepunkter
I dagens medisinske forskning må legemidler gjennom store, kostbare og tidkrevende studier for å dokumentere effekt og sikkerhet. Gjennomsnittsprisen for å utvikle et legemiddel, fra tidlig forskning til et legemiddel kan markedsføres, er estimert til rundt 2,6 milliarder dollar.
Totaloverlevelse regnes fortsatt som det beste endepunktet – altså et mål som dokumenterer hvor lenge pasientene lever etter behandling, uavhengig av sykdommens progresjon – men rapporten peker på flere utfordringer knyttet til bruken av totaloverlevelse som hardt endepunkt i medisinske studier:
Det kan være praktiske utfordringer med å vise effekt på totaloverlevelse i kliniske studier der pasientene er ventet å leve relativt lenge, også ubehandlet. Det tar for lang tid, blir for kostbart og forsinker pasientenes tilgang til ny behandling.
Det kan være etisk utfordrende å gjennomføre sammenligningsstudier for pasienter med svært alvorlige sykdommer med få eller ingen godkjente behandlingsalternativ. Dersom en ny behandling viser god effekt kan det være vanskelig og holde en gruppe pasienter vekk fra behandling for å samle data på sammenlignbar langtidseffekt.
Medisinske og teknologiske fremskritt har muliggjort behandling av sykdomsområder vi ikke fullt ut forstår enda. Det kan medføre stor usikkerhet rundt lite kjente mål på behandlingseffekt.
Alternative kliniske endepunkter
Alternative endepunkter som progresjonsfri overlevelse (PFS), hendelsesfri overlevelse (EFS) og sykdomsfri overlevelse (DFS) gir mulighet for raskere vurdering av behandlingseffekt. Disse endepunktene har fått økende popularitet innen onkologiske studier:
I 2003 utgjorde slike alternative kliniske endepunkter 25 prosent av de som ble brukt globalt i onkologiske studier.
I 2023 hadde denne andelen økt til 43 prosent.
Bruken av progresjonsfri overlevelse som primært endepunkt har tredoblet seg fra 10 prosent i 2003 til 30 prosent i 2023, mens totaloverlevelse fortsatt er stabilt brukt og ligger på omtrent 20 prosent.
Jens Østby påpeker at en av de store fordelene med alternative endepunkter er at de kan forkorte tiden det tar å teste nye legemidler og dermed skape insentiver for forskning innen områder det tidligere ikke er gjort mye, samt at pasienter kan få tidligere tilgang til innovativ behandling.
– Dette er for eksempel relevant i kliniske studier som tester kreftbehandling på mindre fremskreden kreft. Ved neoadjuvant behandling (bruk av legemidler før kirurgi) kan det ta mange år før et tilstrekkelig antall hendelser (dødsfall) har oppstått, slik at man kan trekke konklusjoner om behandlingens effekt på totaloverlevelse (OS). Ønsker vi å utvikle nye medisiner til slik tidlig-behandling, kan det være nødvendig å bruke endepunkter som forsøker å si noe om effekt på et tidligere stadium, som for eksempel progresjonsfri overlevelse, forklarer han.
Samtidig påpeker Østby at det er viktig å samle kunnskap om hvor sterk en eventuell sammenheng er mellom alternative endepunkter og de mer definitive, «harde» endepunktene som totaloverlevelse, etterhvert som man får langtidsdata.
Rapportens bakgrunn og metode
Den nye rapporten bygger på offentlig tilgjengelige data, intervjuer og fokusgruppediskusjoner med 11 kreftleger og syv pasientorganisasjoner fra Norden. I tillegg inkluderer den en spørreundersøkelse blant norske kreftpasienter, utført i samarbeid med Kreftforeningen.
– Rapporten fokuserer på onkologi, men har relevans også for de fleste andre sykdomsområder, sier Østby.
Totaloverlevelse fortsatt gullstandarden
Rapporten fra Oslo Economics anerkjenner at totaloverlevelse fortsatt er det foretrukne kliniske endepunktet, men understreker at det er behov for å utvikle klare retningslinjer for bruk av alternative endepunkter.
Rapporten anbefaler også flere tiltak for å styrke bruken av alternative endepunkter i kliniske studier:
Etablering av rammeverk: Utvikle klare retningslinjer for vurdering av alternative kliniske endepunkter i ulike kontekster.
Kapasitetsbygging: Øke kunnskap og kompetanse hos klinikere, pasientorganisasjoner og HTA-organer om alternative endepunkter.
Pasientfokus: Bruke flere utfallsmål som reflekterer pasientenes ulike prioriteringer.
Regionalt samarbeid: Utvide samarbeidet mellom nordiske land for å harmonisere praksis og utnytte helseregistre til å validere alternative endepunkter og overvåke effekter etter markedsintroduksjon.
