Ny immunterapikombinasjon kan endre kreftbehandlingen

Keytruda og Nivolumab er de mest brukte immunterapiene - kjent som sjekkpunkthemmere - i kreftbehandling og forskrives til hundretusenvis av pasienter hvert år. Når de fungerer, kan de krympe kreftsvulster, øke overlevelsen og i noen tilfeller fjerne svulstene helt. Men ikke alle pasienter responderer på slik behandling, og de fleste ender til slutt opp med å få progresjon eller tilbakefall av sykdommen. 

Det fikk to forskerteam til å tenke helt nytt: I to separate kliniske studier publisert i Science, fant forskerne at å legge til en medisin som heter en JAK-hemmer - som brukes til å behandle ulike autoimmune og inflammatoriske sykdommer - skapte en uventet synergi med sjekkpunkthemmerne. Kombinasjonen gjorde at et flertall av pasientene responderte på immunterapien, og i en av studiene overkom kombinasjonen resistens mot sjekkpunkthemmere.

Forbedret responsen

I den ene studien gjennomførte Divij Mathew og kollegaer en fase 2-studie, for å undersøke effekten av JAK1-hemmeren itacitinib i kombinasjon med Keytruda (pembrolizumab) som førstelinjebehandling av metastatisk ikke-småcellet lungekreft. Forskerne fant at administrasjon av itacitinib etter behandling med pembrolizumab forbedret responsen på immunterapien. Ifølge funnene fra studien, som inkluderte 21 lungekreftpasienter som ikke tidligere hadde fått noen behandling, var median progresjonsfri overlevelse nesten 2 år, sammenlignet med 6,5 til 10,3 månedene som er rapportert i andre studier med kun immunterapi. Typisk er responsraten for disse pasientene med Keytruda alene omtrent 45 %, men 67 % av pasientene responderte på kombinasjonen.

I den andre studien brukte forskere ved Scripps Research Institute og University of Minnesota en lignende kombinasjon for å behandle pasienter med Hodgkin-lymfom som hadde fått sykdomsprogresjon eller tilbakefall etter behandling med en immunterapi. Forskerne brukte en kombinasjon med ruxolitinib, en JAK1- og JAK2-hemmer, og immunterapien Opdivo (nivolumab). Administrasjon av ruxolitinib 8 dager før starten av nivolumab-behandlingen ga en forbedret klinisk effekt hos pasienter som tidligere hadde mislyktes med immunterapi. Blant de 19 pasientene som deltok, var totaloverlevelsen 87 % etter 2 år. Normalt er totaloverlevelsen for pasienter som kun får immunterapi bare 23,8 %. Ti av de 19 deltakerne responderte på legemidlet, hvorav seks oppnådde komplett respons som betyr at kreften ikke lenger kan oppdages.

Ny mulig terapeutisk strategi

Priscilla Kelly som er senior-redaktør i Science, sa dette i en uttalelse: – Disse to kliniske studiene er bemerkelsesverdige fordi de baner vei for en ny mulig terapeutisk strategi. Forskerne fant at ved to forskjellige krefttyper, gir kombinasjonen av Janus kinase (JAK)-hemmere og sjekkpunkthemmer-immunterapi bedre kliniske responser hos pasienter med metastatisk ikke-småcellet lungekreft og hos de med tilbakevendende eller refraktær Hodgkin-lymfom. I studien som involverte pasienter med metastatisk ikke-småcellet lungekreft, ble denne kombinasjonsterapien gitt som førstelinjebehandling.

Hun påpeker at selv om studiene er små, hver med omtrent 20 deltakere, representerer de samlet en lovende ny strategi for å forbedre kreftimmunterapi. Det vil imidlertid fortsatt kreve større, randomiserte kliniske studier som bekrefter tilnærmingen og dens kliniske nytte før den kan endre standardbehandlingen.

Det at begge studiene, utført av forskjellige forskningsgrupper på to forskjellige krefttyper, oppnådde lignende resultater, øker tilliten til at kombinasjonen av de to legemidlene kan tilby en effektiv ny strategi for å hjelpe pasienter med ulike krefttyper.

Begge studiene viste også at kombinasjonen av de to legemidlene var trygg.

Paradoks

Å kombinere disse to legemidlene kan virke kontraintuitivt, siden immunsjekkpunkthemmere fungerer ved å blokkere sjekkpunktproteiner på T-celler som ellers hindrer immunsystemet fra å målrette og drepe kreftceller. JAK-hemmere derimot blir ofte foreskrevet for å gjøre det motsatte – dempe immunaktiviteten i sykdommer der immunsystemet er overaktivt, slik som autoimmune eller inflammatoriske sykdommer. Det er ikke nødvendigvis ønskelig i en kreftimmunterapi, der målet er å få immunsystemet til å bli mer aktivt og bekjempe svulster – ikke roe det ned.

– Jeg tror det er derfor disse studiene ikke er blitt gjennomført før nå. Mange forventet at JAK-hemming i sammenheng med immunterapi ville gjøre ting verre, sier Jaroslav Zak, en postdoktor ved Scripps Research Institute og førsteforfatter på Hodgkin-lymfomstudien til bransjeavisen Stat News.

Men for mye immunaktivering er heller ikke bra i kreftsammenheng, forteller Zak. En del av problemet er at svulster kan kronisk aktivere immunsystemets T-celler, en av kroppens frontlinjekrigere mot kreft, slik at de blir utmattet og ute av stand til å fortsette å kjempe. På dette punktet kan ikke engang sjekkpunkthemmere vekke disse utmattede cellene, og immunterapien vil mislykkes. En av måtene denne utmattelsen skjer på er gjennom signaler fra proteiner kalt interferoner – som er viktige molekyler for å aktivere immunceller.

– Interferoner er som et alarmsignal, forklarer Divij Mathew, en postdoktor ved University of Pennsylvania og førsteforfatter på lungekreftstudien. – Tenk deg en vekkerklokke, og alarmen vekker deg. Det er viktig å slå av alarmen for å fungere ordentlig. Nå tenk deg at vekkerklokken aldri stopper. Det ville sannsynligvis drive deg til vanvidd. I kreft er denne interferonresponsen kronisk, og det er dette som er problematisk.

Dette er her JAK-hemmere kan komme inn. Disse legemidlene avbryter signaleringen fra interferoner, og Mathew og andre forskere hadde en hypotese at bruken av dem kan gi en slags hvile og pusterom for immuncellene, og hjelpe til med å forhindre at de blir så utslitte i utgangspunktet. – Immunsystemet er ikke ment å bli stimulert om og om igjen, sier Mathew.