Bruker kunstig intelligens som forutsier hvordan tarmkreftceller reagerer på presisjonsmedisin

Det forteller kreftlegen Åsmund Flobak. Han jobber på Kreftklinikken på St. Olavs hospital og ved Institutt for klinisk og molekylær medisin ved NTNU. Han leder et forskerteam ved DrugLogics, et forskningsprosjekt knyttet til Centre for Digital Life Norway, som jobber med å forbedre overlevelsesraten for kreftpasienter ved å bruke banebrytende kunstig intelligens - AI-teknologi.

Forskerteamet jobber for å hjelpe pasienter med tykk- og endetarmskreft med spredning med å overleve den svært dødelig sykdom. Disse pasientene har ikke i dag et godt behandlingsalternativ. For de med lokalisert tykk- og endetarmskreft, er kirurgi førstevalget og pasienten har en god prognose.

Kolorektal kreft - kreft i tykk- og endetarm - er en av de hyppigst forekommende kreftformene både i Norge og resten av verden. Tall fra Kreftregisteret viser at det i 2020 var 4491 nye tilfeller av tykk- og endetarmskreft i Norge og 1521 dødsfall.De siste 60 årene har forekomsten av tarmkreft i Norge tredoblet seg. I dag er det vår nest hyppigste kreftform. Kun prostatakreft rammer flere. Faktisk er norske kvinner helt i verdenstoppen i antall nye tilfeller av tarmkreft, og norske menn havner på en 9. plass.

Gensekvensering der patologer og leger leter etter genetiske endringer i kreftsvulsten, har så smått blitt tatt i bruk i det norske helsevesenet for å øke presisjonen i diagnostiseringen og behandlingen av kreft. Metoden gjør det mulig for kreftlegene i større grad å individualisere og målstyre behandlingen av kreftpasienter ved å angripe “drivermutasjoner” i kreftcellen slik at kreften slutter å vokse eller dør. Dette kalles presisjonsmedisin. Målet er å få tilgang til kreftsvulstens genetiske kode og bruke informasjonen til å velge et målrettet legemiddel som best kan bekjempe kreften.

Gensekvensering har sine svakheter

Dette er en svært lovende behandlingsstrategi, og det som må være Norges mest omtalte kliniske studie gjennom tidene - IMPRESS-Norway - bruker denne tilnærmingen. Studien gir et tilbud til kreftpasienter i hele landet som ikke har flere behandlingsmuligheter tilbake. Pasientene gjennomgår genetiske tester som avdekker deres unike mutasjoner i kreftcellene og deretter blir de behandlet med off-label-medikamenter. Det vil si legemidler som er godkjent for bruk i behandlingen av andre kreftindikasjoner, for å bekjempe akkurat deres unike kreftsykdom.

- Men molekylær diagnostikk har også sine begrensninger. Den avdekker enkeltmutasjoner, og behandlingen skjer vanligvis med bare ett målrettet legemiddel. Men kreftsykdom vil ofte ikke respondere fullstendig på bare én type målrettet behandling - ofte må flere legemidler kombineres for at kreften skal behandles effektivt. Det gjøres bare i begrenset grad i dag fordi medisinsk evidens fra slike kliniske forsøk er sparsom - og her er det et betydelig kunnskapsgap i medisinen, forteller Flobak.

Datasimuleringer

I en ikke så fjern fremtid kan onkologer kanskje bruke data fra hundrevis av slike genomiske analysestudier - som IMPRESS - for å lage skreddersydde legemiddelkombinasjoner for å behandle pasientens spesifikke kreft.

For øyeblikket er det imidlertid for lite kunnskap om hvordan man skal sette sammen medikamentkombinasjoner for den enkelte pasient. I stedet bruker forskere over hele verden nå kunstig intelligens (AI) for å finne kombinasjoner av behandlinger for de mest krevende kreftsykdommene.

- Det er litt som å prøve å forutsi været, sier Åsmund Flobak. Han benytter meteorologi som et bilde når han forklarer datasimuleringene han og teamet har utviklet for å forstå hvordan en kreftcelle vil reagere på flere legemidler.

- Vi ser på hvordan ulike målrettede legemidler og kombinasjoner av disse påvirker mange av signalmekanismene og nettverkene i kreftcellene. Vi er på vei til å forstå hvordan vi skal sette dette sammen i algoritmer for å forutsi hvilke kombinasjoner av legemidler som vil være mest mulig effektive for den enkelte pasient, sier han.

Cellulære simuleringer på kreftcellene

Flobak startet å arbeide som onkolog på Kreftklinikken på St. Olavs hospital i 2009. På den tiden begynte de første målrettede legemidlene å bli tatt i bruk i pasientbehandlingen.

Som onkolog var Flobak frustrert over å se at noen av disse legemidlene bare hjalp noen pasienter, men ikke andre, og han ønsket å forstå hvorfor.

- En av mine tidlige pasienter hadde leverkreft (hepatocellulært karsinom) og vi ga ham et målrettet legemiddel som nylig var godkjent for denne diagnosen. Men behandlingen hadde ikke effekt, og pasienten døde. Det var veldig skuffende for vi visste jo at andre pasienter med samme diagnose kan ha god effekt av denne behandlingen.

Flobak som også er utdannet sivilingeniør fra NTNU spurte seg om ingeniørfaget, koblet sammen med legevitenskapen, kunne komme opp med en forklaring på hvorfor noen legemidler virker på noen pasienters mutasjoner men ikke på andre. Svaret ville gi et bedre kunnskapsgrunnlag for å velge en effektiv behandling. Han bestemte seg for å bruke sin kunnskap om IT-programmering gjennom å utvikle dataprogrammer for å løse dette biologiske problemet.

I dag gjennomgår alt fra medisinsk utstyr til fly omfattende datasimuleringer før de kommer på markedet. Flobak bruker enkelt forklart samme type cellulære simuleringer på kreftcellene for å finne den beste kreftbehandlingen for hver og en pasient - det vil si den mest effektive persontilpassede behandlingen.

Bygger digitale signaltrafikkart

- Utgangspunktet er at kreft kan utvikle to former for resistens mot legemidler; evolusjonær resistens og adaptiv resistens.

Evolusjonær resistens har paralleller til klassisk evolusjonsteori der resistensassosierte egenskaper hos kreftcellene blir selektert gjennom behandling - den utvikler genetisk motstand mot behandlingen - den forbedrer seg gjennom evolusjon.

Adaptiv resistens dreier seg om at når kreften blir forsøkt slått ut med et legemiddel så kan den aktivere andre signalveier, og det var dette som fanget Flobaks interesse.

- Du kan se for deg en by med mange veier og du er politiet som prøver å stoppe en biltyv. Da må du sperre den gaten (signalveien) som du forventer tyven vil kjøre, men når du gjør det vil den smarte biltyven kunne velge en annen vei. Det blir derfor viktig å forutse hele fluktruten slik at du sperrer også den andre gaten, og så videre, sier Flobak.

- Jeg bygger digitale signaltrafikkart som forteller hvordan kreftcellene reagerer når et legemiddel (veisperring) slår ut en signalvei, og hvilke andre signalveier kreften kan etablere og vi som leger bør forutse - slik at vi også kan slå ut disse med andre målrettede legemidler, sier han.

Bruker evolusjonære algoritmer

For å lage dette signaltrafikk-kartet bruker han såkalt evolusjonære algoritmer - en metode for kunstig intelligens inspirert av evolusjon i naturen. Dette er en form for optimaliseringsalgoritmer som opererer med et sett av mulige behandlingskombinasjoner (løsninger) der algoritmene kombinerer deler fra de beste løsningene for å søke etter stadig forbedrede utfall.

For å øke den kliniske verdien, sammenligner Flobak resultatene fra de cellulære simuleringene med eksperimentelle resultater fra kreftcellelinjer og pasientprøver i laboratoriet. Dette prosjektet heter PRESORT og gjennomføres i samarbeid med professor Astrid Lægreid, seniorforsker Geir Klinkenberg ved SINTEF, og flere andre.Det hele starter med å ta en biopsi av levende kreftceller fra en tarmkreftpasient. I et laboratorie testes så effekten av et panel av kjente medikamenter.

Denne metoden kalles gjerne medikamentscreening og kan gi direkte informasjon om medikamenteffekt. Ved å gjøre både datasimulering og medikamentscreening på en pasients kreftceller, og dermed kombinere kunnskapen om kreftcellens genetiske forandringer med kunnskapen om effekt av medisiner, vil behandlingsgrunnlaget bli sterkere, og tilliten til valg av behandling høyere. 60 pasienter er så langt med i dette forsøket.

Disse biomarkørene brukes til å kalibrere datamodellen som så foreslår et medikament eller en kombinasjon av legemidler for pasienten. En høyhastighetsrobot validerer deretter disse kandidatmedisinene på pasientens levende kreftceller.

Flobak og Lægreid jobber for tiden med legemidler mot tykktarmskreft, men håper å bruke denne modellen til å identifisere andre kreftdiagnoser og andre godkjente legemidler. PRESORTs langsiktige mål er å skape et system for funksjonelt validert og individualisert kreftbehandling.

Starter klinisk studie

Å lykkes med å utvikle modellene i DrugLogics og PRESORT slik at de kan brukes i kreftbehandlingen vil kreve et omfattende arbeide og det vil også være nødvendig med data fra farmasøytiske selskaper. Å modellere hele kreftcellen, hele svulsten, og til slutt hele kroppen, for å designe skreddersydde behandlinger er en stor utfordring. Men dette vil være enormt gunstig for personer med tykktarmskreft, sier Åsmund Flobak.

- Senest i 2024 regner jeg med at vi har tilstrekkelig kunnskap til å starte en klinisk studie for å velge riktig blant godkjente førstelinjelegemidler for tykktarmskreftpasienter, hvor vi i dag velger behandling uten å vite hvilken som har størst sjanse for å være effektiv.

- Ambisjonen vår er at i en ikke altfor fjern fremtid kan kreftleger basert på vår software kombinere mange presisjonslegemidler samtidig for å slå ut mange signalveier slik at selv pasienter med avansert kreft kan bli effektivt behandlet, sier Flobak.