FDA har godkjent ny type immunterapi til behandling av pasienter med avansert føflekkreft - studie pågår i Norge

FDA godkjente Relatlimab i fastdosekombinasjon med en annen sjekkpunktemmer - Opdivo - også den utviklet av BMS for behandling av inoperabel eller metastatisk melanom for barn over 12 år og voksne. Kombinasjonen vil bli solgt under merkenavnet Opdualag.

Opdualag er foreløpig ikke godkjent i Europa og Beslutningsforum må etter en eventuell godkjenning vedta å finansiere Opdualag før pasienter rutinemessig kan få tilbud om behandlingen. Det er usikkert hvor mange norske pasienter (barn og voksne) som vil være aktuelle for metoden.

Klinisk studie i Norge

Relatlimab er under utprøving i Norge gjennom RELATIVITY 098-studien. Denne fase 3-studien sammenligner kombinasjon av relatlimab og Opdivo i fast dose mot Opdivo alene for pasienter som har gjennomgått komplett kirurgi for melanom i stadium III/IV. Oslo universitetssykehus er nasjonalt koordinerende senter for denne studien. I tillegg deltar Akershus universitetssykehus og Helse Stavanger HF-Stavanger universitetssykehus. Behandling med studiemedisin vil vare i inntil 1 år (13 doser), og deretter vil pasientene bli fulgt opp i om lag 6 år.

Studien er åpen for inkludering fra 01.01.2022 fram til 01.04.2024.

Gir økt stimulering og aktivering av T celler

Selv om Relatlimab og Opdivo arbeider gjennom forskjellige virkemekanismer, har de et felles mål som er å stimulere og slippe løs et angrep av T-celler mot kreften.

Relatlimab er et antistoff som binder seg til «anti-lymfocytt aktiverings gen-3» (LAG-3) på T cellene og fører til økt stimulering og aktivering av T celler som kan gi en anti-tumorrespons. Opdivo er et antistoff som binder seg til programmert celledød-1 (PD-1) reseptoren på T-celler. Dermed blokkeres interaksjonen mellom PD-1 og ligandene PD-L1 og PD-L2 på kreftcellene, slik at T-celleresponsen, inkludert anti-tumorresponsen forsterkes.

Med den siste godkjenning har BMS etablert den tredje typen sjekkpunkthemmer. Den første var CTLA-4-hemmeren Yervoy etterfulgt av PD1-hemeren Opdivo og nå altså LAG-3 hemmeren relatlimab.

Økt progresjonsfri overlevelse

Alle disse legemidlene fikk sin første markedsføringsgodkjenning i behandlingen av melanom.

FDA-godkjenningen baserer seg på data fra fase 3-studien RELATIVITY-047, en randomisert (1:1) dobbeltblind studie med 714 tidligere ubehandlede pasienter med melanom i stadium III og IV. Pasientene i intervensjonsarmen fikk relatlimab 160 mg + Opdivo 480 mg hver 4. uke, mens pasientene i kontrollarmen fikk Opdivo 480 mg hver 4. uke.

Primært endepunkt var progresjonsfri overlevelse (PFS) og sekundære endepunkter var totaloverlevelse (OS) og responsrate (ORR).

Opdualag fikk grønt lys fra FDA fordi studien viste at kombinasjonen kan doble tiden som pasienter med tidligere ubehandlet avansert melanom kan leve uten sykdomsprogresjon (PFS) sammenlignet med de som fikk Opdivo som monoterapi.

I RELATIVITY-047-studien oppnådde pasientene som fikk kombinasjonsbehandlingen en median progresjonsfri overlevelse på 10,1 måneder, mot 4,6 måneder for de som kun fikk Opdivo.

Bivirkningsfordel

Det foreligger nasjonale behandlingsretningslinjer oppdatert i 2020. De beskriver at pasienter i stadium IV og/eller inoperabelt stadium III bør vurderes for henvisning til inklusjon i utprøvende studier. Her fremgår det at 40–50 prosent av pasienter med metastatisk malignt melanom har BRAF-mutasjon, noe som vil ha betydning for valg av regime i senere linjer, men immunterapi bør vurderes i første linje for alle pasienter. I første omgang anbefales det bruk av en PD-1 hemmer og hos nøye selekterte pasienter med god funksjonsklasse og som er informert om og villig til å akseptere en høyere risiko for bivirkninger, kan kombinasjonen av Opdivo (nivolumab) og Yervoy (ipilimumab) vurderes står det i behandlingsretningslinjene.

Man skal generelt være varsom med å sammenlikne data på tvers av studier, men effekten av Opdualag var litt svakere enn Opdivo-Yervoy kombinasjonen i Bristol Myers Squibb sin egen CheckMate-067-studie, som viste median 11,5 måneder med progresjonsfri overlevelse.

Relatlimab ser ut til å ha en bivirkningsfordel i forhold til Yervoy siden den gir betydelig færre rapporterte alvorlige bivirkninger.

Opdualag-godkjenningen kommer bare dager etter at det ble kjent at den eksperimentelle immunterapien til Nektar Therapeutics - bempeg - ikke ga ytterligere kliniske fordeler for pasienter med føflekkreft når den ble gitt i kombinasjon Opdivo. I 2018 betalte Bristol Myers Squibb 1 milliard dollar i kontanter og investerte ytterligere 850 millioner dollar i Nektar Therapeutics for rettigheter til å utvikle bempeg i kombinasjon med Opdivo. Avtalen var på den tiden en av de største innen kreftbehandling med immunterapi.

Flere studier

Bristol Myers Squibb har fått en rekke indikasjoner der de kombinerer Opdivo (nivolumab) og CTLA-4 sjekkpunkthemmeren Yervoy (ipilimumab). Tilbake i 2017 innførte for eksempel Beslutningsforum Opdivo i kombinasjon med Yervoy til førstelinjebehandling av pasienter med avansert inoperabel føflekkreft (malignt melanom).

Førstelinjebehandling av avansert melanom er bare den første indikasjonen BMS har planlagt for Opdualag. Fase 3 studien RELATIVITY-098 tester Opdualag versus Opdivo i adjuvant behandling av melanom i stadium 3 og 4. Det er også ventet studier innen kolorektal kreft, ikke-småcellet lungekreft og leverkreft.

I 2020 ble det registrert 2 697 tilfeller av melanom i Norge. Median alder ved diagnose var 65 år for kvinner og 69 år for menn. Om lag 6% av pasientene diagnostiseres med føflekkreft med spredning (stadium IV). Føflekkreft er den kreftformen som øker mest i Norge og for aldersgruppen 25-49 år er melanom i hud den nest vanligste kreftformen. Dødsfall forårsaket av melanom medfører derfor tap av mange leveår.