RNA-legemidler gir nye og unike muligheter for målrettet behandling

De nye coronavaksinene til Pfizer/BioNTech og Moderna har satt RNA-ets relevans i kampen mot sykdomsbekjempelse på kartet. RNA-medisin har dog et langt større anvendelsesområde.

RNA-baserte behandlingsformer, inkludert RNA-molekyler som medisin, samt småmolekylsubstanser som virker direkte på RNA, gir unike muligheter til å utvide området for behandling av ulike lidelser.

Forskjellige former for RNA kan brukes til selektivt å virke på både proteiner, translasjoner (hvilke aminosyrer som settes sammen til et protein) og gener som ellers ikke kan nås og behandles via konvensjonelle små molekyler og proteiner. Selv om utviklingen av RNA-legemidler står overfor unike utfordringer, er det allerede utviklet en rekke strategier som er i ferd med å overkomme disse.

Medisin mot spinal muskelatrofi er først ut

Ulike legemiddelselskaper og forskningsgrupper jobber med å finne medisiner som kan påvirke reguleringen av RNA.

Legemiddelet Evrydsi (ridisplam) representerer i så måte et fremskritt på feltet. 

Dette er et småmolekyl-legemiddel som virker direkte på RNA. Tidsskriftet Nature karakteriserte nylig FDA-godkjenningen av Evrysdi som en milepæl, nettopp fordi dette kan være det første i en rekke av småmolekylbaserte legemidler som virker direkte på RNA eller RNA-komplekser, snarere enn bare å sikte seg mot proteiner som er involverte i den aktuelle sykdommen.

Om et par måneder vil ventelig Evrydsi også bli godkjent i Norge. Mer om dette senere i denne artikkelen.

Bruk av små molekyler rettet mot proteiner har vært lenge brukt av legemiddelindustrien, men til nå har man kun klart å medisinere en liten del av proteomet (det samlede antall proteiner i et individ, eller i en celle). Få medisiner har hatt en direkte virkningsmekanisme på de mange variantene av RNA.

Å bruke små molekyler til å påvirke oppbyggingen av RNA gir store muligheter når det kommer til hvilke deler av humanbiologien som kan behandles. 

Evrysdi (risdiplam) er spesielt utviklet for å behandle spinal muskelatrofi, vanligvis forkortet til “SMA”. Dette er en genetisk lidelse som forekommer i ulike alvorlighetsgrader. Den innebærer at man mister motornevroner, altså nerveceller som kontrollerer muskelbevegelser, samtidig som sykdomsrelaterte komplikasjoner påvirker hele resten av kroppen. 

Motornevronene utgjør en del av det nevromuskulære systemet, og er avgjørende for basale aktiviteter som blant annet det å puste, holde hodet oppe, og å kunne gå.

Avhengig av hvilken type SMA man har, fører sykdommen til tap av fysisk styrke. 

I og med at dette er en sykdom som rammer hele kroppen, påvirker ikke SMA bare musklene, men også mange andre organer.

Hvert år blir det født cirka 7 barn med SMA i Norge. Sykdommen kan ha ulik alvorlighetsgrad, og den mest alvorlige formen har vært en av de vanligste årsakene til tidlig barnedød i Norge. De mindre alvorlige formene gir tap av muskelkraft, og barna vil ikke kunne gå uten hjelp.

Risdiplam øker mengden SMN-protein

Et gen som kalles SMN1, gir instruksjoner for dannelsen og virkemåten til motornevronproteinet, SMN. SMN er helt nødvendig for funksjonen av motornevroner generelt, og også for andre celletyper i kroppen. 

Det som karakteriserer dem som lider av SMA er at de ikke har et fungerende SMN1-gen. Det resulterer i at de har lave nivåer av SMN-proteinet i hele kroppen. Dette er for øvrig en indikasjon på at SMA virker på mer enn bare motornevronene. 

Pasienter med SMA er avhengige av det tilliggende SMN2-genet, men dette genet kan ikke produsere nok funksjonelt SMN-protein til at kroppen fungerer som den skal. 

Risidiplam er et lite molekyl som er designet til å søke seg frem til mRNA-et for SMN2-genet og promotere en modifikasjon av mRNA-et slik at mer funksjonelt SMN produseres.

Å øke mengden tilgjengelig SMN-protein forhindrer at motornevronene degenereres, og det opprettholder samtidig muskelfunksjonen. 

Risdiplam gis oralt og distribueres i hele kroppen. På den måten økes nivået av SMN-protein i forskjellige organer, ikke bare i sentralnervesystemet, men også i perifere vev.

SMA er en enkeltgen-sykdom

Risdiplam er en selektiv SMN2 mRNA-spleisingsmodifikator og man antar at måten den virker på er å gjennom å kontrollere spleisingen i SMN2-mRNA-et ved å legge til rette for inkludering av exon 7, som fører til produksjon av funksjonelt SMN-protein fra SMN2-genet.

Merethe Brevik-Andersen, som leder arbeidet med risdiplam hos Roche Norge, sier at målet med utviklingen av risdiplam har vært å finne en oral behandling, en enklere administrasjonsform for behandling av SMA.

Ved å kunne gi denne medisinen daglig, er målet å komme opp i det man kaller en "steady state"; det vil si at kroppen klarer å opprettholde nivåene av SMN-protein over tid. 

I forrige uke gav CHMP - EUs ekspertpanel for godkjenning av legemidler - sin anbefaling om ågodkjenne Roche sitt legemiddel Evrysdi. Legemidlet har hatt akselerert prosedyre i det europeiske systemet, og er den første og eneste behandlingen mot SMA som kan tas utenfor sykehus og som har vist effekt hos voksne, barn og spedbarn over 2 måneder.

En endelig beslutning om europeisk godkjenning forventes av EU-kommisjonen i løpet av de neste to månedene. Norsk markedsføringstillatelse gis så av Statens legemiddelverk kort tid etter.

- I Roche Norge vil vi gjøre alt vi kan for at Evrysdi så raskt som mulig blir tilgjengelig for norske personer med SMA, både barn og voksne. Vi er i dialog med Statens legemiddelverk og Sykehusinnkjøp og har som mål at Evrysdi blir innført snarest mulig etter norsk markedsføringstillatelse, sier Brevik-Andersen.

- Risdiplam er til vurdering hos den europeiske legemiddelmyndigheten og vi jobber for at det snart vil bli tilgjengelig i Norge også, forteller Brevik-Andersen.

Det er allerede to andre legemidler som er godkjent for behandling av SMA i Europa men bare ett er tilgjengelig for norske pasienter:

• I 2017 godkjente EU det første medikamentet for spinal muskelatrofi - Spinraza (nusinersen). I februar 2018 godkjente Beslutningsforum å ta i bruk Spinraza ved SMA på gitte vilkår som i praksis er tilfredsstilt hos de fleste barn med nydiagnostisert SMA. Legemidlet kom med en prislapp på flere millioner kroner per år per pasient, men ble redusert etter prisforhandlinger med Biogen som har utviklet legemidlet. Prisen er ikke offentlig.
• I 2020 godkjente EU også genterapien Zolgensma for spinal muskelatrofi, som har blitt kalt verdens dyreste legemiddel. Kostnadene for en engangsbehandling er om lag 20 millioner kroner. Nye metoder har valgt å utsette en innføring av genterapibehandlingen på ubestemt tid.

Og nå vil en tredje behandling trolig bli godkjent i EU snart, der Roche setter seg fore at Evrysdi skal konkurrere med Spinraza. Fredag fikk nemlig legemidlet positiv anbefaling fra CHMP - EUs ekspertpanel for godkjenning av legemidler. Legemidlet har hatt akselerert prosedyre i det europeiske systemet, og er den første og eneste behandlingen mot spinal muskelatrofi (SMA) som kan tas utenfor sykehus og som har vist effekt hos voksne, barn og spedbarn over 2 måneder.

Brevik-Andersen forteller at grunnen til at SMA er en av de første sjeldne genetiske sykdommene som får en såpass effektiv behandling, er at SMA er en enkeltgen-sykdom. Genet for spinal muskelatrofi er identifisert og dermed har blant annet Roche rettet en stor forskningsinnsats for å finne en effektiv SMA-behandling. 

I andre sykdommer er det ofte mange gener involvert og dermed også et mye mer komplekst samspill mellom genene. Ved for eksempel ALS er dette en klar utfordring fordi sykdomsbildet er så mangefasettert. 

At man har klart å utvikle molekyler som går så spesifikt inn og regulerer RNA er ganske utrolig og nesten vanskelig å forstå, men dit har altså utviklingen rukket å komme, avslutter Brevik-Andersen.

Det er bare mulig å medisinere en liten andel av kroppens proteiner, og per dags dato treffer medisiner med en slik virkningsmekanisme kun tre prosent av det totale antallet. 

Potensialet er med andre ord stort for videre utvikling på området.