CRISPR-basert genterapi demper kroniske smerter hos mus

Studienviser at smertelindringen i noen tilfeller kunne vare så lenge som i 44 uker etter injeksjon.

Meget høy forekomst av kroniske smerter i Vesten

Flere studier estimerer at så mye som 50 prosent av befolkningen i Europa og USA opplever kroniske smerter.

Denne typen smerter kan føre til nedsatt funksjonsnivå, det virker begrensende på pasientenes fysiske aktivitet og har negativ effekt på mental helse.

Selv om forekomsten av kroniske smerter er høy, finnes det få behandlingsmetoder som gir langtidseffekt, og som er uten bivirkninger.

En ny CRISPR-versjon

Den nye versjonen av CRISPR som er benyttet i denne studien rediger ikke i genene direkte, men stopper dem derimot fra å uttrykkes. Dermed oppstår det ikke permanente endringer i DNA-et.

Det er dog ikke klart hvor lenge effekten av denne typen behandling varer.

Bioingeniør Anna Moreno og hennes team startet, ifølge tidsskriftetNature, med en modifisert utgave av Cas9-proteinet som er en del av CRISPR sitt genredigeringssystem.

Det sikter seg inn på, men klipper seg ikke inn i, DNA-sekvensen som koder for Nav1.7.

Forskerne festet et “undertrykkelsesprotein” til det modifiserte Cas9-proteinet, som hindret Nav1.7 genet fra å kunne uttrykkes.

De pakket dette systemet inn i et inaktivt virus, kalt et adeno-assosiert virus, som kan trenge inn i cellen.

Endrer ikke DNA-sekvensen

Professor i farmakologi ved Universitetet i Arizona, Rajesh Khanna, forsker på smertemekanismer og potensielle behandlinger. Han er begeistret over funnene, og sier til tidsskriftet Science at på tross av suksessen man har hatt med å bruke genterapier i forbindelse med sjeldne og livstruende sykdommer, er det få forskere som har utforsket mulighetene ved å bruke genetiske tilnærminger til å behandle smerte.

Dette kommer delvis av en tilbakeholdenhet overfor det å skulle endre permanent på genomet for å behandle tilstander, som selv om de er funksjonsnedsettende, ikke alltid er hverken permanente eller fatale. Men denne nye metoden endrer altså ikke på DNA-sekvensen og er teoretisk sett reversibel, poengterer Khanna.

Hva er smerte?

Smerte registreres når et stimuli, som for eksempel å slå seg eller få et stikk, utløser nevroner som sender et elektrisk signal gjennom nervene i ryggmargen og opp til hjernen.

Dette skjer når poreliknende åpninger langs nevronet, kalt ionekanaler, åpnes og lukkes slik at ionene kan passere, som igjen overfører en bølge langs nerven.

Ved kronisk smerte kan deler av denne banen bli hyperaktiv.

Selv om det finnes mange utgaver av slike ionekanaler, har studier vist at natriumkanalen kalt Nav1.7, kan spille en sentral rolle ved kroniske smerter.

Når pasienter har mutasjoner i genet som koder for denne kanalen, opplever de enten ekstrem og konstant smerte, eller så kan de ikke føle smerte i det hele tatt.

Moreno og hennes forskningsgruppe ville prøve å stoppe smertesignaler som beveger seg gjennom hjernen ved å stanse nevronenes produksjon av Nav1.7.

Man har tidligere forsøkt å blokkere Nav1.7 med småmolekylære medisiner og antistoffer, men har støtt på problemer fordi disse behandlingene også interagerer med strukturelt like natriumkanaler i kroppen, noe som gir bivirkninger som nummenhet og dårlig koordinasjon. Med CRISPR-metoden håpet forskerne å treffe Nav1.7 direkte uten å utløse slike “off-target” effekter.

Inaktiverer gener

Behandlingen synes å ha inaktivert Nav1.7 uten å slå av andre natriumkanaler, forsøksmusene mistet nemlig ikke andre følelser enn smertefølelsen, og fikk heller ikke andre bivirkninger.

Ifølge Nature forventer Moreno at en eventuell smertebehandling som består i inaktivering av gener kan benyttes både med lavere dosering, men også for lavere kostnad enn genterapier som allerede er i bruk, fordi den kan leveres helt nøyaktig, og fordi den kan rettes mot cellene via spinalinjeksjoner, heller enn ved å sirkulere i blodstrømmen.

Moreno og hennes samarbeidspartnere har startet selskapet Neverga Theraputics for å utvikle denne fremgangsmåten videre. De starter med å forsøke å behandle arvelig erytromelalgi, en sjelden genetisk smertelidelse som forårsakes av et overaktivt Nav1.7.

Etterhvert håper Moreno å kunne behandle vanligere former for kronisk smerte, som nervesmerter forårsaket av kjemoterapi og diabetes.