Legemiddelresistens ved kronisk lymfatisk leukemi - Hva er de underliggende mekanismene, og hvordan kan det forebygges og behandles?

Introduksjon

Kronisk lymfatisk leukemi (KLL) er den vanligste formen for leukemi i vestlige land, og regnes som uhelbredelig. Sykdommen rammer oftere menn enn kvinner (1.7:1), og median alder ved diagnose er 72 år. KLL oppstår i kroppens B celler, og for at kreftcellene skal overleve og dele seg er de avhengige av signaler fra B celle reseptoren (Figur). Forståelsen av at disse signalene er selve livsnerven for KLL cellene var helt nødvendig for at nye, effektive og målrettede legemidler kunne utvikles.

I dag har vi tre målrettede legemidler som er godkjent av det europeiske legemiddelbyrået (EMA) for behandling av KLL; (i) ibrutinib, en BTK hemmer, (ii) idelalisib, en PI3K hemmer, og (iii) venetoclax, en Bcl-2 antagonist (Figur). Disse legemidlene har vært skjellsettende for behandlingen av KLL. Men hva gjør vi når pasienten utvikler legemiddelresistens?

Tre resistensmekanismer

Målrettede legemidler binder til et gitt målprotein i KLL cellene og reduserer aktiviteten til proteinet (Figur). Resultatet er at KLL cellene slutter å dele seg, eller at de dør. Det finnes tre hovedmekanismer for utvikling av resistens mot målrettede legemidler: (i) At proteinet som er målet for behandlingen endrer seg og ikke lenger kan binde til legemiddelet, (ii) At andre signalveier aktiveres for å kompensere for redusert signalering fra målproteinet, (iii) At KLL cellenes mikromiljø aktiverer signalveier som demper effekten av legemiddelet.

Den vanligste resistensmekanismen for BTK hemmeren ibrutinib er mutasjon av aminosyren C481 i ibrutinibs bindingssete på BTK. Man har også sett at mutasjoner i et protein som er nedstrøms for BTK, PLCγ2, forekommer i KLL celler som er resistente mot ibrutinib. Hvilken rolle disse mutasjonene spiller i utviklingen av resistens er foreløpig uklar. Også for venetoclax er mutasjoner av målproteinet, Bcl-2, en resistensmekanisme. Den vanligste mutasjonen er G101V. Når det gjelder PI3K hemmeren idelalisib, derimot, tyder foreløpig forskning på at mutasjoner i målproteinet ikke kan forklare utvikling av resistens.

Idelalisib hemmer PI3K isoformen p110δ. En mulig resistensmekanisme for p110δ-spesifikke hemmere er oppregulering av andre PI3K isoformer. Forskning på mantel celle lymfom har vist at PI3K isoformen p110α er oppregulert i pasienter som har blitt resistente mot idelalisib, noe som understøtter en slik hypotese.

Det er kjent at KLL cellenes mikromiljø i lymfekjertlene, milten og benmargen gir signaler til KLL cellene som bidrar til deres vekst og overlevelse, og også hemmer spontan og legemiddel-indusert celledød. Ved å rekonstruere KLL-mikromiljø interaksjonene i laboratoriet har man klart å vise at signalene fra mikromiljøet fører til oppregulering av proteiner som gir overlevelsessignaler til KLL cellene, inkludert Bcl-xL og Mcl-1. Disse proteinene er i familie med Bcl-2, og bidrar til resistens mot venetoclax. Signaler fra mikromiljøet bidrar med andre ord til legemiddelresistens.

Strategier for å forhindre resistens

Da de første målrettede legemidlene ble godkjent for behandling av KLL for nesten fem år siden, var retningslinjene at pasienten skulle gå på behandlingen på ubestemt tid eller til sykdomsprogresjon eller uutholdelige bivirkninger oppstår. Pasienten kan med andre ord gå på behandlingen i flere år. Nå vet vi at utvikling av behandlingsresistens er nærmest uunngåelig, og det er stor forskningsaktivitet for å optimalisere behandlingen slik at utvikling av resistens utsettes eller forhindres. Strategier for å oppnå dette inkluderer tidsbegrenset behandling. Dersom pasienten behandles i en gitt periode, for deretter å få en «ferie» fra behandlingen, kan dette tillate at samme behandling benyttes i flere omganger. På denne måten bruker man ikke nødvendigvis opp et behandlingsalternativ like fort. En pågående studie ved Karolinska Institutet i Sverige, ledet av Jeanette Lundin og Anders Österborg, prøver ut denne strategien med ibrutinib. Målet med studien er å redusere risikoen for ervervet resistens og langtidsbivirkninger.

KLL celler er heterogene. Én type behandling kan være effektiv mot noen celletyper eller kloner, mens den kan føre til at andre, motstandsdyktige kloner vokser opp. En strategi for å prøve å forhindre dette er å kombinere legemidler som retter seg mot ulike kloner eller signalveier. En rekke studier pågår hvor venetoclax kombineres med en BTK eller PI3K hemmer.

Strategier for å overvinne resistens

Med flere nye behandlingsalternativer tilgjengelig for KLL pasienter reises spørsmålet om hvilken rekkefølge de bør gis i. Studier har vist at BTK hemmere er effektive i pasienter som er resistente mot venetoclax, og også at venetoclax er effektiv i pasienter som har fått tilbakefall på ibrutinib. Flere prospektive studier har som mål å finne effektiv behandling for KLL pasienter som har utviklet resistens mot et målrettet legemiddel.

Det at ibrutinib er et svært effektivt legemiddel for behandling av KLL har ført til at flere annengenerasjons BTK hemmere har blitt utviklet. Ibrutinib er en irreversibel BTK hemmer, det vil si at når den er bundet til BTK, sitter den fast. Reversible BTK hemmere som LOXO-305 (pirtobrutinib) og ARQ 531 ser ut til å være effektive også i BTK-resistent KLL. LOXO-305 hemmer både villtype og C481S-mutert BTK, mens ARQ 531 er aktiv i PLCγ2 mutert KLL.

I tillegg til nye målrettede legemidler forskes det på andre behandlingsformer for legemiddelresistent KLL. CD3xCD19 bispesifikke antistoff er effektive mot KLL celler uavhengig av risikofaktorer som umutert IGVH og mutert TP53, og uavhengig av sensitivitet til ibrutinib eller venetoclax. Dette tyder på at bispesifikke antistoff kan benyttes til behandling av pasienter som har utviklet resistens mot ibrutinib eller venetoclax.

I februar 2021 ble CAR-T celleterapien liso-cel godkjent av FDA for behandling av B-celle lymfomer som har hatt minst to linjer med behandling. I den kliniske studien TRANSCEND CLL 004 (NCT03331198) ble liso-cel brukt på KLL pasienter som hadde fått tilbakefall på ibrutinib eller både ibrutinib og venetoclax. Studien viste at pasientene raskt oppnådde varig komplett respons og ikke-detekterbar MRD (minimal residual disease). CAR-T celleterapi kan derfor være et behandlingsalternativ for pasienter som har blitt resistente mot målrettede legemidler.

Presisjonsmedisin og kunstig intelligens

Det finnes behandlingsalgoritmer for å veilede behandling av KLL pasienter. Innbakt i disse algoritmene er tre prognostiske markører: IGVH mutasjonsstatus, TP53 mutasjonsstatus, og alder. Til tross for disse retningslinjene ser vi at pasientene ikke alltid responderer som forventet på en gitt behandling. Hvordan kan vi bedre forutsi hvilken behandling som er best egnet for den enkelte pasient til enhver tid?

Én strategi vil være å screene legemidler direkte på pasientens kreftceller og identifisere de som gir best effekt. EXALT (NCT03096821) studien undersøkte effekten av bilde-basert ex vivo legemiddelscreening i behandling. Studien viste at bruk av screeningdata for å veilede behandlingsvalg førte til bedre behandling av pasienter med blodkreft. En oppfølgingsstudie, EXALT-2 (NCT04470947), er en prospektiv, randomisert, 3-arms studie som sammenligner genprofilering, legemiddelscreening og «physician’s choice» for valg av behandling. Denne studien vil gi svar på om tilgang til data om molekylære egenskaper til kreftcellene vil kunne veilede bedre kreftbehandling.

Får å kunne anvende de store datamengdene som genereres ved legemiddelscreeninger, genprofileringer og andre type undersøkelser til å veilede behandlingsvalg, ser vi et reelt behov for å benytte maskinlæring og kunstig intelligens. Sammen med fem partnere i Europa skal jeg lede et EU-finansiert prosjekt for å utvikle maskinlæringsalgoritmer basert på kliniske, funksjonelle og genomiske data for å predikere behandlingsrespons hos KLL pasienter. Ved å implementere et slikt system håper vi å kunne tilby persontilpasset behandling til KLL pasienter, nødvendig for å overvinne behandlingsresistens og forhåpentligvis kurere KLL.

Konklusjon

Tilgang til målrettede legemidler har vært skjellsettende for behandlingen av KLL. Pågående forskning undersøker hvorfor resistens oppstår mot de nye legemidlene, og hvordan det kan håndteres. Ved å få økt kunnskap om dette samt å identifisere risikofaktorer for utvikling av resistens, er det sannsynlig at behandling med målrettede legemidler vil kunne kurere KLL.

Referanse

Denne artikkelen er basert på review artikkelen

Skånland SS and Mato AR (2021). Overcoming resistance to targeted therapies in chronic lymphocytic leukemia. Blood Adv, 5 (1), 334-343.