To lovende tidligfasestudier innen behandling av føflekkreft med spredning

Det forteller overlege Anne Winge-Main når hun oppsummerer ESMO - Europas største kreftkonferanse. Hun har fagansvaret for malignt melanom på Radiumhospitalet.

I dette intervjuet snakker hun om to tidligfasestudier:

• LEAP004 studien. Studien analyserer effekten av kombinasjonsbehandlingen Keytruda (pembrolizumab) pluss den målrettede behandlingen Lenvima (lenvatinib).
• SECOMBIT-studien. I studien testet man ut hva som bør være førstelinjebehandlingen hos pasienter med metastatisk melanom - målrettet terapi (encorafenib + binimetinib) eller immunterapi (ipilimumab + nivolumab)

50 prosent responderer ikke på immunterapi

For meg var et av ESMO-høydepunktene LEAP004 studien. Studien analyserer effekten av kombinasjonsbehandlingen Keytruda (pembrolizumab) pluss Lenvima (lenvatinib). Pembrolizumab er en immunterapi av typen sjekkpunkthemmer mens lenvatinib er en målrettet terapi - en multifokal tyrosinkinasehemmer- og en nykommer innen behandlingen av melanom. Denne legemiddelkombinasjonen ble gitt til pasienter som hadde progrediert på behandling med PD-1 eller PD-L1 immunsjekkpunkthemmerne, sier Anna Winge-Main.

- Det er mange av pasientene - om lag 50 prosent - som dessverre ikke responderer på immunterapi. I dag har vi ikke effektiv behandling å sette inn til de som har tilbakefall etter immunterapi og ikke kan får BRAF og MEK-hemmer behandling, forteller Winge-Main.

- LEAP004 er en fase 2 studie der 103 pasienter ble inkludert. Disse hadde fått flere behandlingslinjer inklusive immunterapi før de ble med i studien. Pasientene hadde god respons på den nye kombinasjonsbehandlingen. Om lag 25 prosent var progresjonsfrie etter 9 måneders oppfølgingstid. Dette er gode tidligfasedata på et medikament jeg tror kan bli aktuelt for oss å bruke i fremtiden, sier Winge-Main.

I dag får norske pasienter med føflekkreft i stadium III og IV tilbud om immunterapi etter operasjon - såkalt adjuvant behandling. Stadium III innebærer at føflekken har spredd seg til lymfeknuter nær melanomet. Stadium IV betyr at føflekken har spredd seg til indre organer.

I Norge er nivolumab (Opdivo) førstevalget etter LIS-anbud og pasientene kan også få immunterapikombinasjonen nivolumab og ipilimumab (Yervoy), som vi vet har større effekt enn kun én immunsjekkpunkthemmer.

- I LEAP004 studien brukte man immunterapien pembrolizumab og vi ser at lenvatinib virker bedre sammen med immunterapi enn som monoterapi, forteller Winge-Main.

- Dette er en ikke-randomisert tidligfasestudie som inkluderte bare 103 pasienter. Vi trenger å se resultater fra randomiserte studier som inkluderer flere pasienter før kan si om denne kombinasjonen bør tilbys norske pasienter, sier Anna Winge-Main.

Hva er beste førstelinjebehandling - immunterapi eller målrettet terapi?

Hun nevner også en annen tidligfasestudie - fase 2 studien SECOMBIT.

- Behandlingen av BRAF-mutert melanom har endret seg dramatisk med introduksjonen av målrettet terapi og immunsjekkpunkthemmere. I studien testet man ut om målrettet terapi eller immunterapi bør være førstelinjebehandlingen. Studien sammenlignet den målrettede terapien encorafenib + binimetinib og immunterapien ipilimumab + nivolumab. Begge behandlingsstrategiene øker totaloverlevelsen (OS) hos pasienter med metastatisk melanom.

Winge-Main forteller at målrettet terapi med encorafenib + binimetinib har høyere responsrater enn immunterapi, men kan være begrenset i varighet. Omvendt kan immunterapi (ipilimumab + nivolumab) ha lavere responsrater, men effekten kan vare lenger.

Spørsmålet er om hvilket behandlingsvalg som bør være førstelinjebehandlingen står ubesvart. En strategi kan være et kort behandlingsforløp med målrettet terapi og bytte til immunterapi før sykdomsprogresjon. For å svare på dette spørsmålet gjennomførte SECOMBIT-studien, en randomisert tre-arms fase II-studie.

• Arm 1: Behandling med målrettet terapi til progresjon og deretter ipilimumab + nivolumab. Dette ga en progresjonsfri overlevelse (PFS) på 15.8 måneder etter en median oppfølgingstid på 17,5 months
• Arm 2: Behandling med ipilimumab + nivolumab til progresjon og deretter målrettetet terapi. Resultatet var en PFS var 7,2 måneder
• Arm 3: Pasientene fikk målrettet terapi i 8 uker og deretter gikk de over på immunterapi. Her var PFS 11,4 måneder

- Resultatene er ganske preliminære siden studien foreløpig bare har 2-årsdata, men vi ser at det er en effekt av å gi målrettet behandling før immunterapi. Det skyldes at å starte med den målrettede behandlingen gir en økt aktivering av T-cellene, forteller Winge-Main.

Bør også pasienter i stadium II tilbys immunterapi?

Anna Winge-Main presenterte selv en posterstudie hun utført sammen med kollega doktor Marta Nyakas, forsker Trude Eid Robsahm fra Kreftregisteret og fagpersoner fra Bristol Myers Squibb Norge. Studien slår fast at pasienter med føflekkreft som ikke har spredd seg har like dårlig overlevelse som pasientene med spredning til lymfeknuter eller indre organer. Særlig pasienter med føflekkreft i stadium IIc har like dårlig overlevelse som pasientene med spredning til lymfeknuter, det vil si stadium III, sier Anna Winge-Main. Det skyldes at melanomer med denne tykkelsen kan vokse ned i blodårene og spre seg.

- Studien viser at pasienter med føflekkreft i stadium II - særlig de med IIc - har like dårlig overlevelse som de med spredning. Undersøkelsen viser at det går betydelig bedre for pasienter med stadium IIIa enn IIc. Men i dag er det bare pasienter med føflekkreft i stadium III og IV som får tilbud om immunterapi etter operasjon sier Anna Winge-Main.

- Jeg mener at vi bør se på om det bør åpnes for at også pasienter i stadium IIc kan få et tilbud om adjuvant behandling med immunterapi. Men før det skjer må det etableres klinisk evidens. Heldigvis pågår det nå randomiserte studier med stadium II-pasienter, men vi må nok vente til et stykke ut i neste år før vi får data fra disse studiene, sier hun.

Anna Winge-Main er hovedutprøver på en randomisert studie som nå prøver ut immunterapi på pasienter i stadium II. - Men vi må nok vente til et stykke ut i neste år før vi får data fra studien, sier hun.