Norsk studie med ny og lovende behandling for pasienter med trippelnegativ brystkreft

Studien som heter ALICE, ble presentert på verdens største brystkreftkongress, San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS) – på torsdag og samtidig i det anerkjente tidsskriftet Nature Medicine.

Pasienter med metastaserende trippel-negativ brystkreft har dårlig prognose med en median overlevelse på om lag ett år. Dagens behandlingsalternativer er begrenset, og det er behov for å finne nye behandlingsformer.

Immunterapi er blitt en viktig del av kreftbehandlingen for flere kreftformer også trippel-negativ brystkreft. Den aktiverer immunforsvaret slik at det går til angrep på kreftcellene. Men en stor gruppe pasienter med denne aggressive brystkreften har ikke effekt av immunterapi selv når den kombineres med cellegift. De er det som kalles non-respondere. Dett er pasienter som har kreft som ikke uttrykker proteinet PD-L1.

Påvisning av proteinet PD-L1 i kreften predikerer nemlig høyere sannsynlighet for respons på behandling med immunterapi sammenlignet med pasienter uten påvist PD-L1 uttrykk i svulstvev.

Cellegift er “usynlig hjelpende hånd”

Det er denne utfordringen de norske forskerne har løst. De har klart å få immunterapi til å virke på pasienter med trippel-negativ brystkreft som ikke uttrykker PD-L1.

– Enkelt forklart gjorde vi det ved å gi pasientene en immunterapi - sjekkpunkthemmeren Tecentriq (atezolizumab) - og i tillegg en cellegift som også virker immunstimulerende. Du kan gjerne si at cellegiften fungerte som en usynlig hjelpende hånd som aktiverte immunterapien. Det sier studiens førsteforfatter Andreas Røssevold til HealthTalk.

Pasientene fikk også lavdose cyklofosfamid, som motvirker immunsuppressive celler.

– Dette arbeidet fokuserer på å gjøre noe som er viktig men vanskelig, og som man derfor sjelden går i gang med. Det er å flytte pasienter fra å være non-respondere til å bli respondere. Det har vi gjort ved å sette sammen en ny kombinasjonsbehandling - immunterapi og en immunogen cellegift, sier overlege Jon Amund Kyte som leder ALICE-studien.

– Studien viser at den nye kombinasjonsbehandlingen øker behandlingseffekten markant, slik at pasientene lever lenger når de får immunterapi sammen med immunstimulerende cellegift. Pasientene som responderte best på behandlingen var de som ikke hadde påvist PD-L1 uttrykk i svulstvev og som derfor normalt responderer dårligere på immunterapi, sier Kyte.

Han forteller at 15 prosent av pasientene som ble behandlet med kombinasjonsbehandlingen fikk en langvarig respons, mens ingen i kontrollgruppen som kun ble behandlet med kjemoterapi fikk effekt av behandlingen.

Det er første gang det er påvist at såkalt immunogen kjemoterapi kan gi klinisk relevante synergier sammen med immunterapi. Og det var særlig pasienter med trippel-negativ brystkreft uten PD-L1 uttrykk som hadde effekt av behandlingen.

Dobbel aktivering av immunforsvaret

– I denne studien har vi kombinert den immunogene cellegiften doxorubicin med immunterapien atezolizumab (Tecentriq). Dermed har vi klart å oppnå en effektiv immunrespons selv på pasienter som har kreft som ikke påviser markøren PD-L1, supplerer Andreas Røssevold.

Immunterapi har nemlig tidligere vist effekt mot metastatisk trippel-negativ brystkreft, men bare for såkalte PD-L1 positive svulster.

Immunterapiene pembrolizumab og atezolizumab er innført av Beslutningsforum i kombinasjon med cellegift til behandling av trippel negativ brystkreft for pasienter med kreft som uttrykker PD-L1.

Slik forklarer Røssvold hvordan de har gått frem.

– Studien evaluerte immunsjekkpunkthemmeren atezolizumab i kombinasjon med kjemoterapien doksorubicin, som har blitt rapportert å provosere immunogen celledød. Så vidt vi vet, er dette den første randomiserte studien som har tatt i bruk en immunterapi sammen med antracykliner i behandling av trippel negativ brystkreft, sier han. Antracyklinene er blant de mest effektive typene cellegift i bruk.

Denne cellelgiften ble valgt ut fra en antakelse om at den kan utløse sensitivitet av immunsjekkpunkthemmere hos pasienter som ellers ikke responderer, samtidig som den er tilstrekkelig som standardbehandling.

Sponsor for ALICE-studien var Oslo universitetssykehus, og Sigbjørn Smeland, leder for Kreftklinikken, sier til Matrix - Nasjonalt forskningssenter for klinisk kreftbehandling - at dette er en meget viktig studie av flere årsaker.

– For det første er det lovende resultater for en pasientgruppe som vi i dag har for lite å tilby, dernest viser den til et prinsipp om nytten av kombinasjon av immunterapi med kjemoterapi som også bør prøves ut for andre kreftformer. Til sist så viser den styrken av en godt designet randomisert studie med tilhørende laboratorieprosjekter, sier Smeland.

Fase 3-studie

Nå vil forskerne prøve å starte en fase-3 studie som kan danne grunnlag for å søke markedsføringstillatelse. - Vi vil ha dialog med legemiddelselskapene på denne konferansen for å avklare om de kan tenke seg å være med på å igangsette en slik studie. Men det finnes også akademiske nettverk, sier Kyte.

ALICE-studien er forskerinitiert og har mottatt støtte i form av gratis legemiddel og et finansieringsbidrag fra Roche samt prosjektbevilgninger fra Kreftforeningen, Brystkreftforeningen og Helse Sør-Øst.