Norske forskere har behandlet den første leukemipasienten med funksjonell presisjonsmedisin

Studien er publisert i det anerkjente tidsskriftet Haematologica. Den er utført av kreftforskeren Sigrid Skånland og hennes forskerteam i tett samarbeid med Geir Tjønnfjord. Han er professor i hematologi og leder avdeling for blodsykdommer på Oslo universitetssykehus.

Metoden som Skånland har brukt kalles for funksjonell presisjonsmedisin og handler om å dyrke frem pasientens kreftceller utenfor kroppen og tilsette legemidler for å finne det som mest effektivt dreper kreftcellene. Dette legemidlet eller legemiddelkombinasjonen gis deretter til pasienten.

Gensekvensering har sine begrensninger

- Innenfor kreftfeltet blir persontilpasset medisin vanligvis forbundet med gensekvensering av kreften. Ved å identifisere mutasjoner i kreften kan man få en bedre forståelse av sykdommen og i mange tilfeller finne mutasjoner som kan behandles med målrettede legemidler. Gensekvensering er svært vellykket, men strategien har også sine begrensninger forteller Skånland. Ett problem er at analysene ofte tar lang tid. Kreften kan derfor utvikle og forandre seg før resultatene er klare. Det finnes dessuten foreløpig bare et fåtall medisiner som passer til genetiske mutasjoner og som Beslutningsforum har godkjent kan brukes i behandlingen. Noen mutasjoner finnes også bare i en liten andel pasienter, og dermed vil få pasienter ha nytte av analysene.

Både gensekvensering og funksjonell presisjonsmedisin er persontilpasset medisin, forteller Sigrid Skånland. Men i stedet for å gjøre genetiske tester og analysere mutasjoner i kreftcellene og på den bakgrunn velge det mest effektive legemidlet, jobber Skånland og hennes forskerteam med en mer direkte tilnærming. De dyrker kreftcellene til pasienten utenfor kroppen og behandler dem med legemidler for å finne det legemiddelet som mest effektivt dreper cellene. I samråd med behandlende onkolog blir så pasienten behandlet med det legemiddelet som har vist best effekt og som samtidig gir håndterbare bivirkninger. - For å kunne tilby persontilpasset medisin til flere pasienter må vi ta i bruk metoder som kan komplementere genetikken. Funksjonell persontilpasset medisin er et lovende alternativ, sier Skånland.

Vi er på Radiumhospitalet. Sigrid Skånland skal vise oss hvordan hun og forskerteamet utførte forsøket som nå er publisert i Haematologica der de identifiserer en ny persontilpasset behandling.

Fra en stor tank med flytende nitrogen henter hun ut et lite plastrør hvor kreftcellene til en mannlig pasient med blodkreftsykdommen kronisk lymfatisk leukemi (KLL) befinner seg. I likhet med pasienten i studien har også denne mannen gjennomgått alle behandlingsmuligheter som i dag kan tilbys i Norge. Likevel har kreften kommet tilbake.

Kreftcellene lever, men holder 194 kuldegrader og skal nå tines opp til 37 grader i et vannbad i laboratoriet. Det tar ikke mer enn 2 minutter og i et mikroskop forvisser Skånland seg om at kreften lever og er aktiv.

Denne kreften skal ikke dø - ikke ennå - så hun stimulerer kreftcellene med vekstfaktorer. Etter 24 timer i et inkubatorskap separerer hun kreftcellene fra kulturen. Nå sitter hun igjen med et plastrør kun med kreftceller - flere millioner av dem.

Nå er tiden kommet til å teste ut hvilke legemidler som er mest effektive til å ta livet av kreftcellene.

En liten robot pipetterer et helt likt antall kreftceller ned i små hull på fire små plastplater. I disse brønnene finnes over 100 legemidler og 100 legemiddelkombinasjoner i 5 ulike doser (konsentrasjoner). Skånland kaller dette for “legemiddelbiblioteket”. I brønnhullene er det legemidler som i dag er godkjent til behandling av KLL eller som er godkjent til andre blodkreftsykdommer- legemidler som testes i kliniske studier og legemidler faglitteraturen sier har effekt på slike kreftceller.

Pipetteringen er over på et par minutter.

Nå skal legemidlene få tid til å virke. Etter tre dager i inkubatorskapet tilsetter hun et kjemikalie i hvert av brønnhullene som detekterer levende og døde kreftceller.

Kjemikaliet gir fra seg et lyssignal der levende kreftceller gir fra seg et høyere lyssignal enn døde kreftceller.

Sigrid Skånland plasserer en av de fire plastplatene inn i en plateleser. Avlesningen av hver plate tar ikke mer 40-50 sekunder og på en PC-skjerm kan vi avlese lyssignalet i hver enkelt brønn som fremkommer som et tall og en farge - jo høyere tall og jo lysere farge jo flere kreftceller er fremdeles i live. - Vi blir veldig glade når vi ser en brønn der alle kreftcellene er døde, sier Skånland.

Til slutt kjøres disse dataene gjennom et program som fastslår hvilket legemiddel eller legemiddelkombinasjon og dose som er mest effektivt for å behandle kreften.

Målrettede legemidler

- Det er jo liten verdi å administrere det mest effektive legemidlet til pasienten dersom det gir for store bivirkninger, sier hun. Resultatene diskuteres derfor alltid til slutt med behandlende kreftlege, og sammen blir de enige om hvilket legemiddel som skal tilbys pasienten.

Tilbake til studien som nå er publisert i Haematologica. Pasienten som deltok har tidligere blitt behandlet med ibrutinib (en BTK hemmer), idelalisib en (PI3K hemmer), alemtuzumab (et monoklonalt antistoff) og senest venetoclax (en Bcl-2 antagonist).

- Disse målrettede legemidlene er skjellsettende i behandlingen av KLL. De binder til et gitt målprotein i KLL-cellene og reduserer aktiviteten til proteinet. Resultatet er at KLL-cellene slutter å dele seg, eller at de dør. Men KLL-celler er heterogene. Én type behandling kan være effektiv mot noen celletyper eller kloner, mens den kan føre til at andre, mer motstandsdyktige kloner vokser opp, forteller Skånland.

- I likhet med mange KLL-pasienter hadde den aktuelle pasienten brukt opp alle disse behandlingsmulighetene. Takket være denne analysen fikk han en ny mulighet, sier Skånland.

Slik ser kreftcellene ut under et mikroskopet

Pasienten fikk kreften sin screenet mot 95 enkeltlegemidler i 5 konsentrasjoner.

- Legemiddelet som viste seg mest effektivt var ixazomib. Dette er et målrettet legemiddel som i dag brukes i behandlingen av benmargskreft, også kalt myelomatose. Det er ikke godkjent hverken av det europeiske legemiddelbyrået EMA eller av Beslutningsforum for behandling av KLL i Norge, men siden dette er et klinisk forsøk ga sykehusledelsen oss lov til at vi kunne anvende legemiddelet off-label på pasienten, forteller hun. Off-label betyr at man bruker et legemiddel som er godkjent i behandlingen av andre kreftindikasjoner.

For å kunne anvende de store datamengdene som genereres ved legemiddelscreeninger, genprofileringer og andre typer undersøkelser til å veilede behandlingsvalg, er det et økende behov for å benytte maskinlæring og kunstig intelligens. Sammen med fem partnere i Europa leder Skånland et eget EU-finansiert prosjekt for å utvikle maskinlæringsalgoritmer basert på kliniske, funksjonelle og genomiske data for å predikere behandlingsrespons hos KLL- pasienter. - Ved å implementere et slikt system håper vi å kunne tilby persontilpasset behandling til KLL pasienter som er nødvendig for å overvinne behandlingsresistens og forhåpentligvis kurere KLL.