CD37 CAR immunterapi for norske pasienter

Else Marit Inderberg er seniorforsker og gruppeleder ved seksjon for celleterapi ved Radiumhospitalet, Oslo universitetssykehus.

Sammen med kollega Sébastien Wälchli leder hun forskergruppen som jobber med utvikling av celleterapi til behandling av blodkreft, og i fjor innlisensierte det nederlandske selskapet CellPoint en CD37 CAR fra Inven2, utviklet av de norske forskerne. Forskere på Radiumhospitalet ledet av Steinar Funderud har vært med på å utvikle antistoffet som brukes i forskningen.

-Sykehuset eier en samling av antistoffer. Fordi vi har denne samlingen, kan vi utvikle mye nytt. CAR er kunstige molekyler der vi bruker deler av antistoffet og kobler det sammen med signalene fra T-celle reseptor (TCR) slik at T-cellene kan aktiveres og drepe kreftceller som gjenkjennes. Her vil T-cellene gjenkjenne molekyler som finnes på overflaten av kreftceller, som for eksempel CD19 CAR for B-celler. Dette har vi så langt lykkes med å lage flere av og for to av disse har vi diskusjon om lisensiering med firmaer, forteller Inderberg.

Aktivering av T-cellen

-Noen av disse resultatene kan vi bruke til å identifisere molekyler som er viktige for den kliniske responsen i pasienter, som for eksempel TCR som er den naturlige reseptoren som brukes av T-cellene til å gjenkjenne kreftceller, forteller forskeren.

Når kreftcellene gjenkjennes settes det i gang en aktivering av T-cellen som gjør at de kan drepe kreftcellene. Vi har identifisert slike TCR i noen pasienter som det har gått bra med etter behandling og som kan settes inn i T-celler fra andre pasienter og brukes som T-celleterapi.

-For at dette skal virke må pasientene ha noen av de samme vevforlikelighetsmolekylene, som ved en match for organtransplantasjon, som den pasienten TCR kommer fra. Vi har så langt behandlet én pasient med slike celler, men har flere TCR som er validert preklinisk og noen er lisensiert ut til selskaper. Vi holder på å publisere resultater nå. Men det er viktig å understreke at dette først forsøkes på de sykeste pasientene, så det skal mye til å snu det helt.

Toksisitet

-Det som er enkelt med CAR-T er at det gjenkjenner målantigenet sitt utenpå kreft cellene. Men samtidig er det en viss risiko og toksisitet og bivirkninger fordi det er få slike målantigener som kun finnes på kreftcellene og ikke på noen andre celler. Alternativet da er å bruke en naturlig reseptor, og vi har god erfaring med å bruke TCR, sier forskeren.

TCR kan også gjenkjenne målantigen som finnes inne i kreftcellene og man har da et mye større utvalg av mål som kan angripes. Hvis kreftcellene har endringer (mutasjoner) som gjør at de er forskjellige fra normale celler kan disse også benyttes som angrepsmål. For at TCR skal «se» målantigenet må disse proteinene kuttes opp til peptider og presenteres på vevforlikelighetsantigen (som nevnt ovenfor) på overflaten av kreftcellene. Det gjør prosessen litt mer komplisert, men veldig sensitiv. Derfor må man også være forsiktig her for å sikre at TCR gjenkjenner kun det det skal for å unngå toksisitet.

Også for solide svulster

Enheten på Radiumhospitalet består av to forskningsgrupper som forsker på hvordan vi kan bruke immunsystemet til å bekjempe kreft.

Vi har en del av enheten som jobber med immunmonitorering i kliniske studier. Her bruker vi forskjellige metoder til å undersøke prøver fra pasienter for å detektere om det har vært effekt av immunterapi eller en effekt på immunsystemet av annen type terapi etter behandling. Metodene og hva som måles avhenger av krefttype og behandlingstype, forteller Inderberg.

Noen metoder er veletablerte og standardiserte, for eksempel hvis vi måler om vi har fått en vaksinerespons i pasienter som er behandlet med kreftvaksine. Da måler vi om vaksinene kan stimulere T-cellene i blodet til å vokse og produsere signalmolekyler, cytokiner.

-Andre metoder er mer eksplorative siden vi ser etter forskjeller før og etter behandling, eller mellom respondere og ikke-respondere, men er usikre på effekten eller mekanismene bak og prøver å identifisere biomarkører som korrelerer til respons på behandling, sier hun.

Lymfekreft og solide svulster

Allerede i 2019 publiserte den norske forskningsgruppen artikkel om CD37. Utenom tre andre forskningsgrupper i verden, er de de eneste som har publisert om denne typen CAR.

-Det er særlig lymfekreftpasienter som ikke har effekt av behandling med CD19 som er aktuell for behandling med CD37, men også pasienter med solide svulster kan ha glede av behandlingen. Så langt har ikke CAR vist seg å være veldig effektivt mot solide svulster i klinikken, men forskerne har noen nye kandidater og jobber mot å oppnå dette. TCR feltet ligger etter CAR-feltet for klinisk utprøving, men kan ha noen fordeler for å bekjempe solide svulster. Vi jobber derfor videre med begge disse strategiene, samt forbedring av celleprodukter, forteller Inderberg.

Hindre tilbakefall av kreft

En annen T-celleterapi som har hatt stor suksess i forskjellige blodkrefttyper er kimære antigen reseptor (CAR)-T. Denne typen terapi som er målrettet mot B-celleantigenet CD19 ble godkjent i 2017-2018 (USA og Europa) for bruk i leukemi og lymfompasienter og en del nye CAR molekyler testes i kliniske studier. En ting som er svært viktig for langvarig klinisk respons når pasienten får disse terapeutiske T-cellene som terapi er at de overlever i kroppen over tid.

-Vi har derfor et stort prosjekt som nylig startet med midler fra Forskningsrådet hvor vi samarbeider med SINTEF, Thermo Fisher og Oslo Cancer Cluster. Målet er å finne optimale betingelser for å produsere disse T-cellene slik at vi kan sikre at de overlever best mulig i pasienten og virker over lengre tid for å hindre tilbakefall av kreft, avslutter Inderberg.